狄仁杰（赵又廷饰）成功破解了神都龙王案后，高宗（盛鉴饰）为了表彰他的功绩，赐予了他一件神器——亢龙锏。然而，这引起了天后武则天（刘嘉玲饰）的嫉妒心，她想要夺取亢龙锏，并陷害狄仁杰。为了实现她的阴谋，武则天召集了一群擅长方术的人，称为“异人组”，并派遣尉迟真金（冯绍峰饰）带领他们。狄仁杰在医官沙陀忠（林更新饰）的帮助下，成功摆脱了“异人组”的追捕，并与尉迟真金商议对策。与此同时，刺客水月（马思纯饰）却利用她的特殊能力在都城中制造混乱，引发了一系列不明势力的出现。在狄仁杰与武则天之间的斗争中，大唐陷入了更加危险的境地。而此时，一群名为“封魔族”的异能者出现，他们拥有强大的异术，一场“屠魔”大战即将爆发……