这部《雄霸天下》的故事紧接《岁月风云》展开。陆云生（吕良伟饰）局面扩大，他为人重情义不计开销导致入不敷出，于是计划涉足银行业，然而上海各银内行集体抗拒。陆请动古羽（苗侨伟饰）协助，最终令银内行们低头服输……1937年，政府推行“新生活”运动，陆云生放弃鸦片生意带头戒毒，结果险些丧命，不久卢沟桥事变发生，陆云生为支持抗战捐赠战机，却仍然没有挽回上海沦陷的结局，这场战争还导致他众多门生身亡。陆云生为避开日本人暂居香港，期间黄金荣（郑则仕饰）留在上海装傻；袁肃军（徐锦江饰）投奔日军成为汉奸，陆云生只得派出阿山（汤镇业饰）刺杀袁。抗战终于成功，陆云生有望成为上海市长，让他颇感欣慰，但冷酷的现实是他已失去利用价值，一代枭雄在不属于他的时代渐入穷途……