1991年，香港黑帮头目倪坤被人杀害，倪家族的五大头目中，除了韩琛（曾志伟）之外，其他人都打算背叛倪家，引发一场内讧。然而，倪家族的第二代继承人倪永孝（吴镇宇）出人意料地阻止了这场叛乱，让其他人束手无策。这个举动引起了重案祖督察黄志诚（黄秋生）的警觉，他决定派遣警校学生陈永仁（余文乐）卧底进入倪家，长期监视他们的行动。与此同时，韩琛为了巩固自己的权力，在警察内部安插了线人刘建明（陈冠希）。三年后，倪永孝的事业蒸蒸日上，他决定一举消灭其他五大头目，以确保自己的安全。然而，由于疏忽大意，韩琛成为了唯一逃脱的人。 1997年，韩琛奇迹般地活了下来，并决定为死去的同事报仇。黄志诚找到他商议合作，希望除掉倪永孝。然而，这个计划却造成了灾难性的后果。与此同时，陈永仁和刘建明为了各自的身份困境而苦恼，在无间道的道路上越走越远。
