查小刀（孙俪饰）虽然智商极高，但性格软弱怕事。而莫非里（邓超饰）则是个彻彻底底的地痞，嚣张跋扈。一次车祸让这两人相遇，结果莫非里毫不意外地在查小刀身上骗了一笔钱。由于亲情淡薄，事业受挫，还遭受恶人欺负，查小刀心灰意冷。然而，她无意中听说了一位名叫折耳根（梁超饰）的神医，据说他能治疗各种疑难杂症。于是，查小刀心生向他求治的念头。令查小刀惊讶的是，莫非里竟然也是折耳根的病人，他一直饱受失眠的困扰，痛不欲生。折耳根告诉两人，他们其实是彼此的“良药”，只有彼此配合进退，才能解决彼此的问题。于是，查小刀和莫非里决定结为毛病伙伴，一起面对无数的麻烦和笑话。在这个过程中，他们不仅解决了自己的困境，还建立了深厚的情谊。