在阴森可怕的幽灵森林深处，耸立着一幢巍峨庄严的古堡。这里的主人是著名的吸血鬼德古拉（亚当·桑德勒Adam Sandler配音）。与传说中的差别是，德古拉是一个非常温柔的好爸爸，他独自扶养着爱女梅菲丝（赛琳娜·戈麦斯Selena Gomez配音），为了保护女儿免受人类的伤害，特意修建了这座名为尖叫旅社的城堡，普通人类无法接近这里。每年梅菲丝的生日，科学怪人、狼人、木乃伊、隐形人等怪物都从世界各地赶来为小女孩庆生。在梅菲丝118岁生日之际，她渴望见识外面的世界，德古拉伯爵设下了一个骗局，却意外将人类少年乔纳森（安迪·萨姆伯格Andy Samberg配音）引入了古堡。乔纳森的到来似乎给怪物世界带来了新的气息，德古拉伯爵不得不深入潜伏，以了解他是否是人类的敌人……
