19年后，印第安纳琼斯博士（HarrisonFord饰）再次启程，目的是将埃克托王国失落的水晶骷髅头骨归还原处。据传，归还圣物者将获得巨大的力量和财富。在琼斯的老朋友奥克斯成功制造水晶头骨之前，这只是一个传说。然而，奥克斯后来失去了理智，并落入了苏联特工队的手中。冷酷的女间谍艾瑞娜（CateBlanchett饰）对所谓的神秘力量产生了浓厚的兴趣，她迫使琼斯和他的团队合作，前往亚马逊流域寻找失落的黄金城埃克托王国。在秘鲁密林，琼斯和苏联军队展开了激烈的战斗，期间还面临沼泽、食人蚁和原始土著的威胁。经历了无数艰难险阻后，他们最终进入了一个神秘的密室，这里出现了世界上最奇异的景象……