1989年瑟金斯在曼彻斯特的皇家交易所剧院出演了莎士比亚的《麦克白》，这次重量级的登台令他声名鹊起，成名后的他多次回到这里主演《屈身求爱》，《真爱的本质》等剧目。随后他在皇家宫廷剧院舞台上诠释《李尔王》中大智若愚的傻子形象也成为经典。整个90年代，瑟金斯都活跃在英国的戏剧舞台上。
1999年，混迹于英国独立小制作的瑟金斯收到了来自彼得·杰克逊的橄榄枝，彼得·杰克逊原本计划以电脑动画生成咕噜的形象，因此瑟金斯最初的工作也不过是为角色来配音，并短暂扮演咕噜水中照镜时映出的史麦格。但事情并没有想象中顺利，尽管瑟金斯努力为声音注入感情，不久他就发现自己完全无法融入其中，于是和杰克逊打起了商量，要求亲自扮演这个角色。作为《魔戒》系列电影中一个贯穿全篇的重要角色，咕噜无限苍老的身体，灰暗粗糙的皮肤源自于电脑特效；而双重性格交替间疯癫、变态和欲望的复杂性格则要完全归功于安迪·瑟金斯的演技。
从2002年开始，他陆续接拍了恐怖片《勾魂谷》、摇滚乐队纪录片《24小时派对狂》等。
2004年，彼得·杰克逊将重拍《金刚》的计划提上日程，安迪·瑟金斯则作为动作捕捉饰演金刚一角。开机前，瑟金斯花了两个多月时间在伦敦动物园和四头猩猩朝夕相处，然后又跑去卢旺达观察山地大猩猩。《魔戒》时的技术还无法捕捉到面部表情，片中咕噜丰富的表情展示很大程度上是电脑特效的后期产物，但拍摄《金刚》时表情捕捉技术已成熟，瑟金的一眨眼一皱眉，都通过安置在他面部的132个传感器生成电脑影像，形成金刚特有的喜怒哀乐。
2007年，在首次担当真人主演的《糖果屋大道》中，瑟金斯凶神恶煞的光头造型令人眼前一亮。同年，他还参与PS3动作游戏《天剑》的配音和动作捕捉拍摄，执导了游戏中的剧情动画。
2008年黑色犯罪片《欢迎光临农家小屋》中，他则饰演了个平庸笨拙的绑匪化身冷面笑匠。
2009年，瑟金斯除了演出《丁丁历险记》中阿道克船长之外，还兼职当了该片表演捕捉导演。
2010年，借助CG技术，瑟金斯饰演了《猩球崛起》银幕上的凯撒。同年，瑟金斯与西蒙·佩吉合作主演喜剧片《布克和海尔》，还在《性、毒品和摇滚乐》里一展歌喉，以夸张讽刺手法，拼贴出1970年代英伦新浪潮乐派大将伊恩杜利的传奇事迹。《性、毒品和摇滚乐》中的演出为他赢得了英国BAFTA的最佳男主角提名。2010年E3的游戏作品《奴役》，瑟金斯身兼配音、动作捕捉、导演和编剧四职。此外，他拥有了一家名为Cavemanfilm的电影公司，并在旗下开设了TheImaginarium工作室，这是世界上第一个培养动作捕捉表演演员的公司，并致力于降低动作捕捉技术的成本，将之变成低成本电影和独立电影人也能采用的大众化拍片手段。
2013年12月14日，《魔戒》三部曲前传系列之《霍比特人：意外旅程》在北美上映，安迪·瑟金斯再度饰演咕噜。
2014年3月，安迪·瑟金斯成为了华纳真人版《丛林之书：起源》的导演人选。这是安迪·瑟金斯第一次独立执导长片。7月，他确认除了在《星球大战7》中出演一个动作捕捉角色，他还要代表他的“奇幻秀”公司担任该片捕捉表演顾问。此外，瑟金斯在《复仇者联盟：奥创时代》也身兼演员与顾问。8月29日，电影《猩球崛起：黎明之战》在中国内地影院上映，安迪·瑟金斯再度饰演人猿领袖凯撒。
2017年，确认加盟电影《弗拉斯基》。2019年8月，确认将指导动作片《毒液2》。
瑟金斯在业余时间是个健身爱好者，从16岁开始起，他就在世界各地挑战高山，苏格兰、威尔士、冰岛，甚至阿尔卑斯山上都留下了他的足迹。安迪·瑟金斯还是一名素食主义者，不过在拍摄《指环王》期间他却破了戒，开始吃鱼肉。