《老千2：神之手》是一部剧情犯罪电影。故事讲述了咸大吉因在老家伤人而被迫离开，来到江南道投奔相熟的查理哥。通过查理的引荐，大吉在开设赌场的高章社长那里找到了一份工作。凭借他天赋般的老千技巧、帅气的容貌和聪明的口才，大吉很快成为了高社长最器重的手下。
在这个过程中，他结识了美艳妇人于智妍，但因为帮助智妍逃脱了高社长设下的陷阱，却将自己置身于危险之中。不久后，他与来找他的牌友张东植重逢，并遇到了自己的初恋女孩许美娜。然而，在一场赌局中，大吉遭遇了人生最惨痛的失败。
大吉从巅峰跌入谷底，但在美娜的赞助下，他离开了江南道这个充满暗流的地方，并在途中遇见了隐姓埋名的老千妙手。决心复仇的大吉向妙手拜师，并用自己的生命去背注一掷……
本集男一是老千1中高尼的外甥咸大吉，当年在高尼的老千搭档高先生去高尼家送钱时，曾与这小子有一面之缘。
长大后的大吉凭着自己练就的牌技开始混迹于赌场，一次玩牌时见到牌友的妹妹许美娜，一见钟情。
高尼的叔叔赌牌欠债被抓，大吉前去营救时捅伤赌场经营者幽灵，被迫跑路。跑路前大吉特意跑去许美娜处求婚。
大吉来到首尔后找到朋友查理，经引荐在江南区的高章的赌场工作。大吉的出色牌技让他在赌场初露锋芒。
大吉遇到经常来打牌又经常输牌的于社长，美色诱惑下，许美娜的身影渐渐远去。
赌场准备设局骗于社长，大吉不忍，向于社长透露风声，劝其远离赌场，不顾劝告的于社长再次前来，并大获全胜。
大吉和查理被打回原型，决定拼一次，跑远征。
他们来到张东植的家中赌博，对手竟是许美娜，这次赌博两人输掉几十亿，根本无力偿还，大吉还惨被割肾。
许美娜告诉大吉张东植家的赌博本就是一个局，是查理与张东植共同设计的，美娜给了大吉一些钱让他跑路。
游荡过程中大吉仍然靠在赌场出千谋生，一次出千被抓时，幸得高尼当年的搭档高先生相助，之后大吉缠着高先生拜其为师。
随后大吉与高先生跑场赚钱。一天偶遇落魄的查理，才知道当年的局并不是针对于社长的，而高章的几个手下联合于社长给高章设的局高章。
大吉知道美娜因他被赌场控制后，前去幽灵的赌场将其救出，原来美娜是因为受哥哥赌博牵连，被张东植控制的。
大吉美娜和高先生三人准备准备金盆洗手，过简单生活。
张东植不满幽灵放走美娜，派人一路追杀，高先生被杀。
大吉美娜找了两个帮手开始设局逐个报复当年害他的人。
大吉设计报复张东植后，张东植没有轻易善罢甘休，开车撞伤美娜，接着一堆反转。
最后大家决定在老鬼家大赌一场，了结恩怨。包括大吉，美娜，于社长，老鬼，张东植。
赌局中老鬼犯了上集中同样的错误，误判大吉出千，接着一通乱战，张东植被杀，美娜的哥哥独自带钱离开。
之后，他们从电视看到美娜哥哥在闹市一路撒钱后身亡的新闻，随后收到哥哥的遗书，原来哥哥只是为更安全的将钱交给他们，并保护他们之后不会再受干扰。
他们来到哥哥的藏钱处，取走两包钱后离开，开始幸福快乐的生活。
