蛇妖白素贞（鞠婧祎饰）受到观音的启示，来到人间修行，并在临安城遇到了行医的医生许仙（于朦胧饰）。一开始，白素贞对许仙持怀疑态度，认为他只是江湖上的骗子。为了确定许仙的真实能力，她与他展开了一场比试，看谁能先治好许仙母亲的顽疾。然而，令白素贞始料未及的是，她竟然意外中了蛇毒，而这一切都是因为她不慎暴露了自己的蛇妖身份。为了寻找解药，白素贞追踪线索，遇到了同样在人间修行的青蛇精小青（肖燕饰）。起初，两人互相敌视，但最终却因为共同的目标而成为了姐妹。他们决定携手合作，共同对抗邪恶势力。与此同时，临安城发生了一系列孩童失踪事件，引起了僧人法海（裴子添饰）的怀疑，他认为这一切都是妖精所为。法海决定前往临安城捉拿妖精。然而，他将怀疑的目标锁定在了白素贞和小青身上，并对她们施以种种刁难。最终，大家才发现，所有的事件都是由蜈蚣精所为。白素贞和小青与法海合作，成功将蜈蚣精捉拿归案，为临安城带来了和平。众人也因此团结在一起，共同守护着人间的安宁。