王学圻1946年出生在北京。1963年来到长春7311部队当兵，返城后当过工人。八一厂导演王苹的一部《我们都是八路军》把他带上电影之路，随后考入空政话剧团。在话剧《九·一三》中扮演一个80岁的捡破烂儿的老头使他走出了配角，之后主演了话剧《远云和近云》、《凯旋在子夜》、《十五的月亮》等。
王学圻80年代初涉足影坛，1984年参演了陈凯歌拍摄的影片《黄土地》、《强行起飞》。
1996年他执导的《太阳鸟》获得第二十二届蒙特利尔电影展评委会大奖、第五届大学生电影节艺术创新奖。
1998年凭借《红西服》获得北京大学生电影节优秀男演员。2000年凭借《相伴永远》获“华表奖”优秀男演员和电影表演艺术学会优秀男演员奖。
2008年底参演电影《梅兰芳》，王学圻饰演梅兰芳早年对手十三燕，获得金马奖最佳男配角奖。
2009年拍摄电影《十月围城》，饰演商人李玉堂。凭借此片他夺得第四届亚洲电影大奖的最佳男主角。
2013年1月24日，王学圻担任主演的抗战电视剧《姥爷的抗战》在横店举行首次媒体探班。王学圻在剧中饰演一个留学归来的贵公子“姥爷”。王学圻在《钢铁侠3》中饰演“吴博士”一角，与小罗伯特·唐尼、格温妮丝·帕特洛上演对手戏。7月11日是周杰伦自导自演的电影《天台爱情》首映，王学圻担任电影中的江湖大佬角色雷哥，加俐俐市市居会会长，是整个市区的收租头目。
2014年3月，主演演谍战电视剧《姥爷的抗战》，在剧中饰演一留学归来风度翩翩的贵公子“姥爷”。同年7月，参与拍摄陈凯歌指导电影《道士下山》。
2015年4月23日，亮相第五届北京国际电影节闭幕式；4月30日，主演动作电影《赤道》，在剧中饰演大陆特派高官公务员宋鞍。11月，执导电影《温柔的子弹》，这是王学圻首次担任导演。
2016年4月，主演高希希执导的民国青春热血动作传奇片《游戏规则》。
2017年9月29日，友情出演电影《空天猎》，在片中饰演空军霸天狼精英部队的指挥官陈安禾。
2017年10月13日，参演反映国家精准扶贫工作的电影《十八洞村》，在片中饰演杨英俊。
2019年12月12日，主演的电影《天火》上映，他在片中饰演地质学家李文涛；12月17日，出演的历史电视剧《大明风华》在湖南卫视首播。
1969年，王学圻经人介绍认识了妻子孙昌宁并确定了恋爱关系。1971年7月，两人登记结婚。婚后于1973年11月，育有一子，名王大庆。后由于孙昌宁经常到国外出差，王学圻工作较忙，双方平时很少联络，感情逐渐淡漠，并且双方性格差异较大，经常发生争吵。两人感情已经破裂，夫妻关系名存实亡，所以起诉要求离婚并分割夫妻两人共同财产。
2010年3月，王学圻提起离婚诉讼，要求与结婚39年的妻子离婚，北京市西城法院已正式受理此案。
2011年6月22日上午，王学圻在二度提起离婚诉讼后，最终在北京西城法院达成调解协议，双方自愿解除长达40年的婚姻关系。
2012年9月2日，博主南唐遗少在其博客曝光一组王学圻儿媳与3岁孙子的照片。王学圻的儿子王大庆已经成家立业，儿媳范霞曾经是名模特。
2011年9月14日晚，芭莎慈善之夜大型公益盛典中。王学圻与成龙、林志玲、陆毅等两岸三地明星纷纷到场助阵，呼吁大众关注慈善，支持公益。
2012年9月23日晚间在京举行。所得所有善款现场捐赠给中华少年儿童慈善救助基金会用于中国乡村儿童大病医保公益项目。王学圻曾经亲自捐助过一位少数民族儿童，并十分关注贫困儿童的成长。
2015年5月31日是第28个世界无烟日，王学圻，濮存昕等在北京被授予“全国控烟大使”称号。
2017年11月25日，王学圻参加在郑州举办的第十八届全国控烟学术研讨会。
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王学圻在舞台话剧表演中，他模仿力强，悟性高，又肯吃苦。回顾他的从影经历，14岁参军为的是能进入八一厂演打仗电影，从影三十年，一直小心低调，终把亚洲电影大奖影帝、台湾金马奖最佳男配角、香港电影评论学会最佳男演员奖收入囊中。
王学圻的表演风格质朴沉稳，他塑造了一批成熟、正直、含蓄的男人形象。王学圻电视剧中以一身正气的军人和彪汉形象出现，在《天地英雄》中以豪放的形象让无数女观众印象深刻，在《梅兰芳》中以京剧泰斗出现让人心生敬畏，在《麦田》中若隐若现如惊鸿一瞥，这些经典形象让人记忆犹新。